慢性咳嗽超敏反应流行病学、病因、评估及治疗

一、长期咳嗽风险与咳嗽加重危险因素

慢性咳嗽超敏反应（Chronic cough hypersensitivity），一种潜在的慢性或长期咳嗽的重要概念，以对低强度刺激有高度的咳嗽反应为特点，这可能在没有气流限制或过敏条件的情况下产生；但尚未有流行病学证据支持这一点。新近的一项研究（Risks and Cough-Aggravating Factors in Prolonged Cough: Epidemiological Observations from the Nagahama Cohort Study）通过大规模的社区调查，探究了长期咳嗽的风险以及咳嗽加重危险因素，同时注重血清IgE水平。该研究中长期咳嗽（prolonged cough）定义为持续3周或更长时间的咳嗽，在长浜队列研究的基线测量中确定了9804名居民的患病率，随访时间从2008年至2010年，长期咳嗽风险评估仅限于非哮喘患者（n = 9402），该研究的后续测量是从2013年到2015年，招募同时居住在长滨的居民（n = 8292），并在随访测量中进行验证分析。研究结果发现：在基线测量中，9.5％的非哮喘患者和32.3％的哮喘患者患有长期咳嗽。在非哮喘患者中，多种咳嗽加重因素与长期咳嗽有关。在多变量分析中，几种咳嗽加重因素比如：夜间或清晨、天气、花粉季节、感冒与长期咳嗽相关，独立于女性性别，年龄较小、慢性阻塞性肺病、鼻后滴漏、白天痰和较低的血清总IgE。日本雪松花粉血清特异性IgE水平在花粉季节有咳嗽反应的人群较没有咳嗽反应的人群显著增高，长期咳嗽患者显示降低的日本雪松花粉血清特异性IgE水平，相比于暂时的咳嗽患者，随访中的验证分析证实了在基线测量中慢性咳嗽与观察到的咳嗽加重因素之间的关联。该研究得出的结论是：无严重过敏患者存在若干咳嗽加重因素并支持咳嗽超敏反应的存在。

二、 咳嗽超敏反应综合征（Cough Hypersensitivity Syndrome）

        咳嗽反射是抵抗呼吸的重要保护机制，如果一旦失调，可能会变得具有超敏性（hypersensitive）。事实上，慢性咳嗽是发病率很高的重大医疗问题，最近提出了一个统一的咳嗽超敏反应综合征概念框架，它代表一个临床实体，无论基础状态如何，慢性咳嗽是最主要的问题。虽然它仍然是一个理论结构，但新出现的证据表明，异常神经生理学是这种综合征的常见病因。最近在使用P2X3受体拮抗剂的随机临床试验中取得的成功是过去30年来咳嗽治疗的第一大进展；最终提供治疗难治性咳嗽（intractable cough）的策略，也是解决咳嗽超敏反应机制（mechanism underpinning cough hypersensitivity）的宝贵工具；另外，几种咳嗽测量工具已被验证使用，并有助于评估咳嗽在各种基础条件下的临床相关性。随着这种模式转变，我们对咳嗽机制的了解在过去几十年中有所改善，使我们今后能够继续向前迈进。

1. 咳嗽超敏反应综合征需要评估的病因如图所示：鼻炎/鼻-鼻窦炎、ACEI抑制剂、吸烟、肺部疾病、胃食管反流性疾病、哮喘/嗜酸性支气管炎等。

2. 咳嗽的评估测量

3. 咳嗽超敏反应综合征潜在治疗靶点

      包括P2X3、TRPV1、TRPA1、TRPV4。

三、慢性难治性咳嗽（Chronic refractory cough, CRC）的治疗

        慢性难治性咳嗽定义为尽管依据指南治疗仍然存在咳嗽的状态。在专科咳嗽诊所中20-46％的患者中出现CRC，对生活质量和医疗保健产生重大影响。已经使用几个术语来描述这种情况，包括最近引入的术语：咳嗽超敏反应综合征，主要症状包括在喉部周围区域的干性刺激性咳嗽。症状不限于咳嗽，也可能包括癔球症、呼吸困难和发声困难。慢性难治性咳嗽与喉超敏综合征和慢性疼痛综合征相似，这些相似之处有助于阐明病理生理学机制。其病理生理学是复杂的，包括咳嗽反射敏感性、中枢敏化、周围敏化、声带矛盾运动。慢性难治性咳嗽常发生于病毒感染后。一旦导致慢性咳嗽的主要疾病被排除（或治疗），咳嗽仍然难以治疗，此时慢性难治性咳嗽可诊断。过去十年来，已经开展了多项治疗。这些包括语言病理干预（改自用于改善功能失调的声音疾病的治疗）以及使用中枢神经调节剂如加巴喷丁和普瑞巴林。发展中的潜在新疗法也具有很好的前景。

四、成人慢性咳嗽的职业和环境因素：专家小组报告（主要意见）

1. 病史：对于每位患有慢性咳嗽的成年患者，我们建议在病史上对职业和环境因素病因进行详细述。

A. 应注意持续时间，严重程度以及暴露发生时间与咳嗽发作或恶化的时间关系

B. 应注意吸烟史和特应性病史

C. 工作场所的材料安全数据表和/或职业卫生审查表可能有助于症状的整体评估包括咳嗽

D. 应注意最后暴露与医疗评估之间的时间段，因为客观测试的结果可能会受到影响。（未分级，基于共识的声明）

2. 检查1：对于慢性咳嗽的成年患者，如果病史暗示为职业或环境相关，我们建议通过客观测试进行确认，以最大限度地利于患者并确定职业和环境引起慢性咳嗽的发生率，这可能包括肺功能测试和鼻咽喉镜。（未分级，基于共识的声明）

3. 检查2：对于具有职业或环境暴露史的慢性咳嗽的成年患者，我们建议进行适当的客观测试，以阐明咳嗽与怀疑暴露因素之间潜在的机制关联。这些包括以下内容：

A．乙酰胆碱激发明确与工作相关的哮喘或嗜酸性支气管炎相关的咳嗽

B．痰液/诱导痰细胞学检查明确嗜酸粒细胞增多症

C . 在暴露测试前后进行测试以表明潜在的因果关系（例如，在正常工作周结束时执行，如果阳性，则在休假结束后重复执行，包括假期末，以记录任何与工作有关的变更）

D．由特定暴露历史指导的超敏反应的免疫测试，包括：皮肤试验、特异性血清IgE抗体、特异性血清IgG抗体（疑似超敏反应性肺炎）以及铍淋巴细胞增殖试验（用于慢性铍病）（未分级，基于共识的声明）

4. 治疗：对于由于环境和/或职业暴露引起的慢性咳嗽和高度怀疑咳嗽的成年患者，我们建议根据这些暴露的循证指南对这些患者进行管理和/或转交给具有环境专业知识的专家和职业病科（未分类，基于共识的声明）