抗甲状腺药物治疗的6个知识点

抗甲状腺药物治疗的 6 个知识点 —— 主任的提问源泉，你值得拥有

原创 童景 DXY内分泌时间 2021-03-25 20:30

目前针对甲亢本身的治疗，国内外指南均推荐三种疗法：抗甲状腺药物（ATD）、¹³¹I 治疗、手术治疗。ATD 的作用是抑制甲状腺合成甲状腺激素，后两者则是通过破坏甲状腺组织，减少甲状腺激素的产生来达到治疗目的。

与后两种治疗方法相比，ATD 已有 70 年的使用经验，依然是治疗的主要手段，门诊 95% 以上的患者都会选择 ATD 作为首次治疗方案。今天我们就比较系统的谈谈 ATD 治疗。

抗甲状腺药物
抗甲状腺药物指治疗甲状腺功能亢进的药物，通过减少过量甲状腺激素的产生来治疗甲亢。
广义上所有能用于治疗甲亢的药物都称为抗甲状腺药物，包括硫脲类药物、过氯酸盐、锂盐等；但狭义上抗甲状腺药物仅指 ATD，主要包括咪唑类和硫脲类两大类，前者包括甲巯咪唑（MMI，商品名：他巴唑或赛治），卡比马唑（商品名：甲亢平），后者包括丙硫氧嘧啶（PTU）和甲硫氧嘧啶（MTU）。目前国内主要使用 MMI 和 PTU。

抗甲状腺药物治疗的优缺点

优点：ATD 治疗起效快，疗效确切；非破坏性治疗，可以保留甲状腺产生激素的功能；不会引起不可逆的损伤（药源性甲减可逆，避免终生 L-T4 替代治疗）；可避免手术风险和辐射暴露；危重情况和某些特殊情况下，只能选用抗甲状腺药物。
缺点：需要频繁监测甲状腺功能，潜在副作用，疗程长、治愈率低，复发率较高。

抗甲状腺药物的使用

使用方式
(1) 单独使用：作为治疗甲亢最主要的方法，通过抗甲状腺药物控制甲状腺激素分泌过多，治疗甲亢。这种治疗方法治疗时间一般要持续 12 ~ 18 个月，需要经过初始治疗、减量、维持治疗三个阶段。
(2) 辅助治疗：作为甲亢手术和放射碘治疗的辅助治疗方法，在手术治疗前短期给予抗甲状腺药物，使甲状腺功能恢复正常，为手术创造条件；或在放射碘治疗前后，短期使用抗甲状腺药物，以增加放射碘治疗的安全性。

适应证
(1) 轻、中度病情。
(2) 甲状腺轻、中度肿大。
(3) 孕妇、高龄或由于其他严重疾病不适宜手术者。
(4) 手术前和 ¹³¹I 治疗前的准备。
(5) 手术后复发且不适宜 ¹³¹I 治疗者。
(6) 中至重度活动的甲亢突眼患者。

禁忌证
外周血白细胞计数 < 3.0 × 10⁹/L 或对该类药物有过敏反应及其他不良反应的患者。
抗甲状腺药物的选用
2016 年版 ATA《甲亢和其他病因导致的甲状腺毒症诊治指南》及中国指南目前均推荐除严重病例、甲状腺危象、孕早期或对 MMI 过敏者首选 PTU 治疗外，其他情况 MMI 应列为首选药物。

MMI 半衰期 4 ~ 6 h，PTU 半衰期为 1 ~ 2 h，两种药物都聚集在甲状腺内。

PTU 抑制甲状腺合成的作用可持续 12 ~ 24 h，须 6 ~ 8 h 服药 1 次，才能维持充分疗效；而甲状腺中的 MMI 浓度可达血清中浓度的 100 倍，临床作用持续时间可达 40 h，可以每日单次使用。

注意事项
治疗前应向患者告知药物的服用周期及可能不良反应，并告知出现不良反应时应及时就医，在 ATD 治疗开始前，需检测血常规、肝功能，结果基本正常可启用 ATD。
ATD 的剂量与疗程

治疗期
基于甲亢的程度，MMI 的常用起始剂量为 10 ~ 30 mg qd，PTU 的常用起始剂量为 50 ~ 100 mg q8h，分次口服。
病情严重者可以加大剂量，较高剂量甲巯咪唑可更快使甲状腺功能正常，但是也可能伴随更多不良反应。因此，在最初治疗时使用分次剂量服用可能更合适，若能够耐受或药物剂量减少时，可改为一日一次。很多患者使用小剂量的 MMI 就能控制病情。

2016 年版 ATA《甲亢和其他病因导致的甲状腺毒症诊治指南》推荐一个较为详细具体的起始 MMI 剂量指导：

▪ 如果 FT₄ 是正常上限 1 ~ 1.5 倍，给予 5 ~ 10 mg；

▪ 如果 FT₄ 是正常上限 1.5 ~ 2 倍，给予 10 ~ 20 mg；

▪ 如果 FT₄ 是正常上限 2 ~ 3 倍，给予 30 ~ 40 mg。

「注意」这些粗略的指导方针应该视患者具体情况而定，包括患者的症状、腺体大小、T₃ 水平和基础外周血常规以及肝功检测结果。

甲状腺内储存的甲状腺激素需要 4 ~ 6 周排空，循环内 T₄ 的半衰期在 7 天以上，所以甲亢症状控制需要 4 ~ 8 周时间，可以在用药前告知患者，建议每 4 周需要复查甲状腺功能。

减量期
甲状腺功能 T₃、 T₄ 恢复正常时，可逐步减少药物用量，要根据患者的实际情况，如症状、甲状腺大小和 T₃ 水平等进行药物剂量个体化调整，每 2 ~ 4 周随访 1 次，不宜减量过快，每次减 PTU 5 ~ 10 mg 或 MMI 5 ~ 10 mg，此阶段约需 2 ~ 3 个月。
在治疗的前几个月内，尽管 T₃、T₄ 的水平已恢复正常甚至低于正常，但 TSH 的水平仍可持续数周至数月。每次随访要监测患者的代谢状况以及检测甲状腺功能并维持其正常和稳定。如果减量后病情有反复，则需要重新增加剂量并维持一段时间。 

维持期

MMI 的通常维持量为 5 ~ 10 mg/d，PTU 的维持量为 50 ~ 100 mg/d。
有些患者可能需要更小的维持量，可每 2 月复查甲状腺激素。ATD 治疗的疗程一般为 12 ~ 18 月，满足该疗程且 TSH 和 TRAb 均正常则可考虑停药，个别患者需要延长维持治疗疗程。

抗甲状腺药物的副作用
皮疹
发生率约 5%，若为轻微、散在的皮疹可考虑联用抗组胺药物治疗，或在密切监测皮肤状况的前提下改用另一种 ATD。如有剥脱性皮炎等严重的皮肤过敏反应，应立即停药，亦不能更换另一种 ATD。
粒细胞缺乏
发生率约 0.1% ~  0.5%，多发生于初治 1 ~ 3 个月内，故治疗初期应每 1 ~ 2 周检查 1 次血常规，同时监测有无咽痛、发热等临床症状，但应注意，粒细胞缺乏在开始治疗后一年或数年内仍可发生。
临床上遇到这类患者，需鉴别甲亢本身引起的白细胞减少与药物不良反应。

▪ 白细胞减少 < 4 × 10⁹/L，中性粒细胞 > 1.5 × 10⁹/L，可减少 ATD 剂量，试用升白细胞药物，如鲨肝醇、利血生等；

▪ 中性粒细胞 < 1.5 × 10⁹/L，需要立即停用 ATD，因为 PTU 和 MMI 它们之间存在交叉反应，不建议从一种 ATD 换成另外一种 ATD。

药物性肝损伤
首先需鉴别甲亢本身引起的肝功能异常与药物不良反应。
PTU 引起的药物性肝炎发生率为 2.7%，MMI 为 0.4%。PTU 可导致爆发性肝坏死，其相关肝毒性通常发生于开始药物治疗后 90 日内，与剂量无关；而 MMI 的肝毒性作用主要是胆汁淤积，肝细胞损伤相对少见，但仍有发生。

起始 ATD 治疗后每 1 ~ 4 周检测肝功能，如转氨酶出现异常，可同步给予保肝降酶药物。若转氨酶持续上升或转氨酶 > 3 倍正常上限值，需考虑停药。

血管炎

PTU 会引起抗中性粒细胞胞浆抗体阳性的小血管炎，发病率很低，仅 0.1% ~ 0.5%，其风险随着用药时间延长而增加。PTU 及 MMI 均可引起关节痛和狼疮样综合征，发病率 1% ~ 2%。

小 结
对于选择药物治疗的甲亢患者，在疗程结束停药后，应在停药的 6 ~ 8 周复查，若不复发，复查的频率可降低，复发的患者如再次使用抗甲状腺药物治疗，病情仍可得到有效控制。