世界无烟日为什么要强调保护青少年免受烟草危害

       为什么要强调保护青少年免受烟草危害？

       中国疾病预防控制中心2018年成人烟草调查结果显示，我国青少年吸烟率为6.9％，尝试吸烟率为19.9％，15～24岁青少年电子烟使用率为1.5％，1.8亿儿童遭受二手烟（second hand smoking，SHS）危害。环境烟草烟雾（environmental tobacco smoke，ETS）可导致未成年人注意力和语言能力下降，进而发生注意缺陷多动症（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）等认知功能障碍。

       一、环境烟草烟雾对儿童认知功能的影响

      1.对记忆力的影响， 有研究报道 Carboni等将小鼠分别暴露在香烟烟雾(cigarette smoke,CS)或电子烟蒸气中,每天3次,每次30min,持续7周;最后一次治疗后进行空间物体辨别测试,辨别指数降低表明空间记忆缺陷。结果显示,与对照组比较,上述两组小鼠在24h内空间物体记忆缺陷受损明显(P<0.05);延至48h,空间物体记忆缺陷受损更加明显(暴露于CS的小鼠P<0.05,暴露于电子烟蒸气的小鼠P<0.01)。这些结果表明,香烟烟雾、电子烟蒸气的暴露均会导致小鼠记忆缺陷。

       另外有研究报道，Hall等在对大鼠认知和行为障碍的研究中评估大鼠的空间学习、工作及参考空间记忆。从妊娠前、妊娠期到产后第二周对大鼠使用烟草烟雾提取物(tobacco smoke extract,TSE),然后放入16臂径向迷宫中进行测试。结果显示,暴露于低剂量 TSE[0.2 mg/(kg·d)]或尼古丁[2 mg/(kg·d)]对工作记忆有显著影响(P<0.05),表现为学习速度较慢和工作记忆错误显著增加。

       2.对 ADHD的影响， 注意缺陷多动障碍（ attention deficit and hyperactive disorder， ADHD），俗称多动症，是一种起病于儿童时期，以与年龄水平不相称的注意缺陷、行为多动和情绪冲动为主要表现的神经发育障碍。 ADHD是一种常见的慢性神经精神疾病,影响着全世界的未成年人。在中国,大约6.25%的未成年人患有ADHD。Liu 等对 2477名平均年龄为7岁的未成年人进行前瞻性队列研究,通过问卷调查、体格检查和生物样本(血、尿、便)收集数据。结果显示,与父母从未吸烟或接触过 SHS的儿童比较,父亲在母亲妊娠前1年内吸烟但母亲没有接触过 SHS组的儿童患ADHD的可能性高2.59倍[比值比(OR)2.59,95%可信区间(CI)1.35~4.98]。父母在母亲妊娠前或妊娠期间吸烟并接触 SHS组的儿童患 ADHD的风险更高(OR 1.96,95%CI 1.19~3.22或 OR 2.09,95%CI 1.27~3.44)。此项研究还表明,在2477名未成年人中,ADHD的患病率为4.2%,在患有ADHD的未成年人中,7.0%的未成年人的父亲在母亲妊娠前吸烟,7.6%的未成年人的父亲在妊娠期间吸烟。

       Ruckinger通过前瞻性出生队列研究调查生产前后在家中接触 ETS对未成年人的影响。运用评估力量和困难问卷测量行为问题,根据子量表“情绪症状”“行为问题”“ADHD”“同伴关系问题”和总困难得分,经过10年随访发现,长期接触 ETS的未成年人中7.9%存在ADHD行为异常。生产前后 ETS暴露与 ADHD的相关性最强。在剂量-效应方面,产前重度接触 ETS(母亲吸烟≥5支/天)及轻度接触 ETS(母亲吸烟<5支/天)的未成年人与未接触ETS组相比,前两者出现 ADHD行为异常的风险显著高于后者,并存在剂量-效应正相关。

      Lin对48 612名2~14岁未成年人的横断面调查发现,与 SHS未暴露组比较,SHS曾经暴露组和长期暴露组的未成年人出现 ADHD 的概率显著增高(分别为 OR1.50,95% CI 1.36~1.66;OR 2.88,95% CI 2.55~3.25),发现 ADHD亚型(注意力不集中和/或多动冲动)的概率亦显著增高(分别为OR 1.46,95% CI 1.31~1.62;OR 2.94,95% CI 2.09~4.13)。研究还发现父亲在工作日和周末每天吸烟≥10支的家庭与孩子出现 ADHD症状和亚型的相关性分别为OR 1.48 (95% CI 1.28~1.70)和OR 2.25(95% CI 1.29~3.93)。故SHS暴露可显著增加未成年人ADHD的患病风险。

       二、烟草烟雾成分对未成年人认知功能影响的机制

       目前发现烟草烟雾成分CS中的一氧化碳(carbonic oxide,CO)、铅(plumbum,Pb)、尼古丁和4-甲基亚硝氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)可影响未成年人神经系统发育,导致认知功能障碍。

       1.一氧化碳 CO相关的认知功能障碍包括记忆力、注意力、执行功能、运动和视觉空间障碍及心理处理速度缓慢。CO与血红蛋白(Hb)的亲和力是氧气(02)的250倍,可置换Hb中的氧并阻止其充分输送到组织,发生缺氧,所以短暂暴露于高水平CO或长期暴露于较低水平CO均可导致CO中毒。健康非吸烟者的碳氧血红蛋白（carboxyhemoglobin，COHb）值平均为1％，若＞2％则考虑存在CO中毒；长期吸烟者的COHb值平均为7.45％，说明吸烟者处于慢性CO中毒状态。Parkinson通过对73例CO中毒患者在中毒后第1天（36h内）、6周和4个月进行神经认知测试，30％中毒者有认知后遗症。也有文献显示50％的CO中毒者会出现神经系统、神经行为或认知后遗症。

      2．铅 Pb可损害中枢和周围神经系统，是ADHD的重要致病因素之一，特别是未成年人累积性低水平Pb暴露可导致注意力、学习、记忆力及执行能力受损。Li等在小鼠从妊娠到断奶期的饮用水中加入乙酸铅，于产后第21天通过莫里斯水迷宫测试幼崽的学习和记忆能力，并收集幼崽的血液和脑组织进行金属和蛋白质分析。结果显示，围产期Pb暴露导致后代血液、海马体和大脑皮质中的Pb浓度呈剂量依赖性增加（P＜0.05）。相比对照组，Pb暴露组学习及记忆能力受损更加明显（P＜0.05）。钙黏蛋白-2（CLSTN-2）是一种神经元细胞表面突触蛋白，在学习和记忆中具有进化保守的作用，它的缺失可导致多动症及空间学习和记忆缺陷。Li发现围产期暴露于0.1％、0.2％和0.5％Pb的妊娠小鼠后代，CLSTN-2在其海马体中表达分别降低39.2％、76.5％和96.1％，在大脑皮质中表达分别降低12.5％、59.4％和78.1％，说明Pb所致的学习障碍与钙黏蛋白表达有关。

       Joo等通过对49所学校中的214对6～10岁的儿童使用ADHD评定量表进行的社区调查，测定了尿和血中可替宁和Pb的水平，并通过问卷调查获得了与SHS暴露有关的信息。结果显示，暴露于低水平Pb（几何平均值＝1.65μg／dl）与ADHD有关，特别是注意力不集中（OR 1.67，95％CI 1.07～2.59），而SHS暴露主要与多动／冲动有关（OR 3.85,95％CI 1.55～9.56）。未成年人SHS暴露是血Pb导致多动／冲动的重要因素，约占73％。Pb和SHS的联合暴露还协同增加患ADHD的风险，表现为注意力不集中和多动／冲动。

      3．尼古丁 尼古丁具有高脂溶性，是烟草烟雾成分CS中的主要精神活性成分，被认为是主要的神经致畸剂，可通过药物奖励对大脑生化和行为产生急慢性影响。海马体是记忆和学习的关键区域，尼古丁可严重影响海马体，导致其持续的分子变化和损伤；未成年人神经系统的可塑性强，受到的影响较成人更为显著。Nakauchi用出生后第1～15天的小鼠建立早期尼古丁暴露模型，发现其可影响海马体整个发育过程，导致持久性海马体细胞受损，造成认知、学习与记忆能力的长期缺陷。

       母乳暴露于尼古丁的小鼠幼崽进入青春期后，依赖于海马体功能的长期记忆可严重受损。长时间接触尼古丁还将对认知行为产生长期影响。

        可替宁是尼古丁的代谢物，血或尿可替宁被评价为SHS暴露的生物标志物。Kim等对520例未成年人（ADHD200例、孤独症谱系障碍67例、正常对照253例）进行认知功能评估。结果显示，尿可替宁水平与ADHD的OR增加有关（OR 1.55,95％CI 1.05～2.30，P = 0 . 0 2 8 )，表明SHS暴露对ADHD的症状表现有负面影响。

        尼古丁对健康的危害众所周知，但有一些证据表明其对认知功能有有益的影响。Alhowail等研究发现，尼古丁可以通过增强蛋白激酶B（也称为Akt）活性和刺激磷酸化肌苷3激酶／Akt信号传导来改善认知功能障碍，磷酸化肌苷3激酶／Akt信号传导调节学习和记忆过程。也可能激活甲状腺受体信号通路，改善甲状腺功能减退引起的记忆障碍，最终可改善阿尔茨海默病的认知功能障碍。尼古丁还可以通过抑制应激性蛋白去乙酰化酶Sirtuin 6减缓帕金森病的运动障碍和记忆障碍。Lindson等对戒烟的尼古丁替代疗法研究发现，尼古丁可通过皮肤贴片，口香糖，鼻腔和口腔喷雾剂、吸入器，锭剂和片剂等方式输送到大脑，取代吸烟者通常从香烟中获得的尼古丁，从而减少吸烟的冲动，使其可以完全戒烟。

       4.4-甲基亚硝氨基-1-（3-吡啶基）-1-丁酮 NNK是一种烟草特异性致癌物。Debapriya通过动物研究发现，NNK可激活常驻小胶质细胞和星形胶质细胞引起显著的大脑炎症改变，造成神经元损伤，导致认知和学习能力下降、记忆力减退及情绪变化。SHS是NNK暴露的一种接触途径。长期低剂量（0.5mg／kg）NNK摄入即可造成神经元不可逆损害，导致认知能力降低。

       综上所述，ETS对未成年人的大脑神经发育可造成显著影响，尤其是烟草烟雾成分CS的暴露，导致其注意力、记忆力和学业成绩下降，严重危害身心健康。虽然尼古丁在戒烟及帕金森病治疗中存在一定的积极作用，但ETS暴露对人体的身心健康是弊远远大于利。减少ETS暴露，降低其对未成年人的认知功能损害是健康中国的重要决策。

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