乙肝那些事儿----系列二：乙肝治疗与肝癌预防监测

                   

乙肝的治疗

1．乙肝治愈的定义

由于需要同时考虑HBV感染治疗和相关肝病的治疗，HBV治疗就变得非常复杂。目前对乙肝治疗有三种定义：

1）完全治愈，指血清中HBsAg完全检测不到，并根除HBV DNA，包括肝内cccDNA和整合HBV DNA的完全消除性治疗；

2）功能治疗，指血清中HBsAg和HBV-DNA持续检测不到，且肝内cccDNA和HBV-DNA结合量低；

3）部分治愈，指在完成有限疗程后血清中可检测到HBsAg，但始终无法检测到HBV DNA。由于目前不可能把每个被感染的细胞内的HBV-cccDNA小染色体库或整合HBV-DNA彻底清除，因此目前以功能治疗为主。

慢性乙型肝炎患者治疗的主要目的是通过预防疾病的进展防止肝纤维化、肝癌的发生，提高患者的生活质量和生存率。抗病毒治疗的另一个目标是防止母婴传播、乙型肝炎再活化以及预防和治疗乙型肝炎相关的肝外表现。实现这些目标取决于感染过程中的治疗时机，也取决于疾病的阶段和患者开始治疗的年龄。对于已确诊的晚期纤维化或肝硬化患者，纤维化和肝硬化的消退可被视为治疗的进一步目标。

(1) HBV复制水平是与疾病进展和慢性HBV感染的长期预后相关的最强单一预测生物标记物。抗病毒治疗可以通过抑制病毒的复制消除了绝大多数患者得慢性HBV诱导的肝坏死和进行性纤维化，从而降低了患肝癌的风险。

(2) 治疗引起的HBeAg丢失和血清转为抗-HBe的特点是诱导部分免疫控制，从而常进入慢性HBV感染的低复制期。无论HBeAg应答如何，继续口服抗病毒治疗直到HBsAg丢失成为该阶段的一种治疗策略。

(3) HBV　DNA抑制到无法检测的水平通常与ALT水平的正常化有关。在完全抑制病毒复制的患者中持续升高的ALT水平与纤维化消退的相关性较低，可能是组织学疾病进展的一个原因。这些发现最可能的解释是伴随性肝损伤的存在，如酒精性或非酒精性脂肪肝疾病。相反，短暂的丙氨酸氨基转移酶可能表明某种程度的免疫重建，并可能与良好的预后相关。

(4) HBsAg的丢失被认为是最理想的治疗终点，被称为“功能治疗”，但在我们现有的抗病毒药物中却很难实现。在HBsAg丢失后，自发的HBsAg血清逆转伴随着肝脏反应过程的重新激活是罕见的，但是可能发生在免疫功能严重受损的患者身上。HBsAg丢失的主要优点是可以安全地停止抗病毒治疗。由于cccDNA和整合的HBV-DNA的持续存在，慢性HBV感染无法完全根除。目前尚不清楚HBsAg的丢失是否有助于预防慢性HBV感染的长期并发症。即使在自发的HBsAg丢失（年发病率约为0.55%）后，HCC仍可能发生。然而，如果HBsAg的丢失是在年轻时和/或在没有明显纤维化的情况下发生，则风险较低。

2．治疗方法：

目前，慢性乙肝（Chronic hepatitis B ，CHB）患者有两种主要的治疗方案：用具有强大抗病毒作用的核苷酸类或核苷酸类似物药物（nucleoside/nucleotide analogues，NA）或具有免疫调节的a－干扰素治疗（IFNa治疗，以聚乙二醇化a－干扰素治疗为主）（表１）。核苷酸类或核苷酸类似物药物是直接作用的抗病毒药物，能阻断DNA合成。a－干扰素是通过多种机制产生抗病毒作用，包括直接抑制感染细胞中RNA和蛋白质的产生和通过阻断核衣壳组装抑制HBV　DNA复制；此外还有免疫调节活性，如激活NK细胞和T细胞以靶向HBV感染的细胞。因此，在一小部分患者中，a－干扰素治疗可以治愈。相比之下，核苷酸类或核苷酸类似物药物只抑制HBV基因组复制；它们对免疫应答或cccDNA小染色体库的影响很小，不具有治愈作用。

表1. 当前慢性乙型肝炎治疗策略的主要策略和特点

PegIFNa：聚乙二醇化a－干扰素治疗；ETV：恩替卡韦；TDF：富马酸替诺福韦酯；　 TAF：替诺福韦甲酰胺；NA：核苷酸类或核苷酸类似物药物；eGFR, estimated　glomerular filtration rate，估计肾小球滤过率。

已批准用于HBV治疗的NAs包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（TBV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和替诺福韦甲酰胺（TAF），并可分为低耐药基因屏障抗HBV药物（LAM、ADV、ADV）相关的NAs，TBV）和高耐药基因屏障抗HBV药物（ETV，TDF，TAF）。使用具有高耐药基因屏障抗HBV药物（即ETV、TDF、TAF）的主要优点由于它们的长期抗病毒效果引起绝大多数患者检测不到HBV DNA，并且具有良好的安全性。这些药物可安全地用于任何HBV感染患者（包括失代偿性肝病、肝移植、肝外表现、急性乙型肝炎）；而且是严重慢性HBV恶化患者的唯一治疗选择。NAs也是预防免疫抑制患者体内的HBV再激活的唯一选择。在HBV诱导的HCC患者中，核苷类似物（NA）治疗的目的是抑制HBV复制，以诱导HBV诱导的肝病稳定，防止疾病进展，其次是降低潜在治愈性HCC治疗后HCC复发的风险。稳定乙肝病毒引起的肝病也可以被认为是安全有效地应用肝癌治疗的前提。

聚乙二醇化a－干扰素（pegylated interferon　a，PegIFNa）方法的基本原理是通过治疗诱导长期免疫控制。根据疾病活动性、HBV基因型、疾病分期以及HBV-DNA、HBsAg、HBeAg水平选择患者进行PegIFNa治疗。PegIFNa治疗的主要缺点是反应的高度变异性以及安全性较差，大量患者不符合或不愿意接受此类治疗（表１）。

癌症监测与预防

尽管抗病毒治疗可以降低肝癌的发生，但整合的HBV　DNA和整合子表达的病毒蛋白（如HBsAg和HBx）等对被感染肝细胞的直接影响导致不能消除患肝癌的风险。因此，即使慢性乙型肝炎病毒感染已经治愈，监测患者是否会进展为肝癌还是非常必要的。尤其对于肝硬化患者，因为他们发展为肝癌的风险特别高。

发展成肝硬化、肝癌的风险是受多种因素影响的，譬如宿主免疫系统、生活习惯等影响。未经治疗的慢性乙型肝炎患者的5年累计肝硬化发病率在8%到20%之间，而肝硬化患者的5年累计肝失代偿风险为20%。据报道，肝硬化患者肝癌的年发病率为2-5%。肝癌是目前确诊的慢性乙型肝炎患者最关心的问题，甚至在已经得到有效治疗的患者中也可能发生。

(1) 非抗病毒治疗候选者应定期评估血清ALT和HBV DNA水平，并通过非侵入性标记物监测肝纤维化的严重程度（图１）。未经治疗的HBeAg阳性慢性HBV感染患者最好至少每3个月检测一次ALT，每6-12个月检测一次HBV DNA，每12个月评估一次肝纤维化

(2) HBeAg阴性的慢性HBV感染和HBVDNA＜2000 IU/ml的患者应每6-12个月进行一次ALT测定，并每2-3年进行一次进行HBV　DNA和肝纤维化评估。如果HBsAg水平＜1000 IU/ml，应每12个月进行一次ALT测定，和每3年进行一次HBV DNA和肝纤维化评估；如果HBsAg水平＞＝1000 IU/ml，则每6个月对患者进行一次丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平的检测和每2年对肝纤维化进行一次评估。

(3) HBeAg阴性的慢性HBV感染和HBV DNA ＞＝2000 IU/ml的患者，第一年应至少每3个月和之后每6个月进行一次丙氨酸氨基转移酶（ALT）测定，并在至少3年内每年采用非侵入性方法评估HBV DNA和肝纤维化。如果他们在最初3年的随访中没有任何治疗指征，那么他们应该像这个阶段的所有患者一样，终生随访。

乙肝患者须知道

• 因为乙肝病毒不能完全在体内清除，因此抗病毒治疗是终生的；

  
  

• 即使经过治疗后被抑制了，但是患肝纤维化、肝癌的风险依旧存在，因此需要定期到专门的医院检查身体，以防病程的发展；
  

  
  

• 酗酒会导致酒精性脂肪肝的发生，进而增加乙肝携带者患肝癌的风险，建议少饮酒或不饮酒；

  
  

• 糖尿病或其他代谢综合征会增加乙肝携带者患肝癌的风险，建议多进行有氧运动可以降低胰岛素抵抗和改善糖尿病，可以减少药物的使用；

  
  

• 吸烟会增加患者患肝癌的风险，建议戒烟；
  

• 定期运动、减肥可以改善非酒精脂肪肝体内的炎症，可以预防肝癌的发生。

                                                

参考文献：

1. Revill PA, Chisari FV, et al.A global scientific strategy to cure hepatitis B.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Jul;4(7):545-558.

2. European Association for the Study of the Liver.  EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.

3. Indolfi G, Easterbrook P, et al.  Hepatitis B virus infection in children and adolescents.  Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Jun;4(6):466-476.

4. Lopatin U.  Drugs in the Pipeline for HBV.  Clin Liver Dis. 2019 Aug;23(3):535-555.

5. Yuen MF, Agarwal K, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral effects of ABI-H0731, a hepatitis B virus core inhibitor: a randomised, placebo-controlled phase 1 trial.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb;5(2):152-166.