晚期去分化脂肪肉瘤药物治疗新进展(一)

脂肪肉瘤（liposarcoma,LPS）是最常见的软组织肉瘤（softtissuesarcoma,STS）之一，约占所有恶性间叶来源肿瘤的20%。去分化脂肪肉瘤(dedifferentiatedliposarcoma，DDLPS)和高分化脂肪肉瘤(well-differentiatedliposarcoma,WDLPS)共同构成LPS最大的亚群，约占LPS的40-45%。DDLPS多发生在中老年人，最常见的发病年龄为50至70岁。最常见的原发部位是腹膜后约占50%，其他部位包括四肢、睾丸旁区域、头颈部、胸部等，DDLPS的组织学形态通常表现为未分化多形性细胞或梭形细胞。染色体12q13-15区域的高度扩增是DDLPS的特征性基因表现，特征性的MDM2和CDK4癌基因扩增可以作为诊断标准。

DDLPS是一种高侵袭性的STS、预后较差，5年和10年生存率分别为51.5%和34.8%。局部复发是最主要的死因，但是DDLPS也能够发生远处转移，常见部位包括肺、肝、骨等。
一、化疗药物
1）传统化疗方案
·基于蒽环类药物的化疗方案
与其他STS一样，晚期DDLPS一线治疗的支柱仍然是基于蒽环类药物的方案。可以采用单药蒽环类药物或蒽环类药物与异环磷酰胺联合使用。在一项多中心III期EORTC62012试验中，与单药多柔比星相比，多柔比星和异环磷酰胺联合治疗将缓解率从14%提高到26%，中位PFS从4.6个月提高到7.4个月，但OS没有统计学差异。但是联合治疗方案有较高的毒副反应发生率，更常发生3-4级的不良反应。在EORTC62012试验中，最常见的3-4级不良反应为白细胞减少（43%vs18%），中性粒细胞减少（42%vs37%)、发热伴中性粒细胞减少(46%vs13%)、贫血(35%vs5%)和血小板减少(33%vs1%)。另一项样本量最大的回顾性研究共纳入172例DDLPS，结果显示接受联合方案治疗的患者反应率更高（18%vs7.5%）。因此，单药蒽环类药物或蒽环类药物联合异环磷酰胺都是治疗晚期或不可切除DDLPS的合理一线选择。联合治疗能够提高治疗有效率。

·基于吉西他滨的化疗方案
吉西他滨联合多西他赛是晚期DDLPS常用的二线治疗方案。一项随机II期研究显示，与单独使用吉西他滨相比，吉西他滨和多西他赛能够提高转移性STS的疗效。该研究中包含一小部分WDLPS/DDLPS患者，仅接受吉西他滨治疗的8名患者中有5名的最佳疗效为SD，而接受联合治疗的患者中5名患者中有4名为SD，但持续时间小于24周，由于DDLPS的样本数量太少，无法说明单药或联合治疗的优劣。

吉西他滨联合达卡巴嗪也是晚期DDLPS可选择的二线治疗方案。一项II期临床研究共纳入113例一线标准治疗失败、不可切除或转移性的STS患者。相比于单药达卡巴嗪，联合治疗方案提高了PFR（56%vs37%,P=0.001）、中位PFS（4.2个月vs2个月,HR0.58;95%CI,0.39to0.86;P=0.005）和中位OS（16.8个月vs8.2个月,HR0.56;95%CI,0.36to0.90;P=0.014）。在多变量分析中，联合治疗方案在非平滑肌肉瘤组中对于OS的改善不及平滑肌肉瘤组，表明不同组织类型的STS使用不同化疗方案的有效性存在差异。

因此，以上研究表明吉西他滨在STS治疗中具有抗肿瘤活性，并且在与多西他赛或达卡巴嗪联合使用时，在治疗STS中占有重要地位。

2）新型化疗药物
·艾立布林
艾立布林是一种微管抑制剂，通过独特的微管动力学抑制作用发挥细胞毒性功能，最初批准用于转移性乳腺癌患者。随后被证明对STS患者具有活性，特别是L型肉瘤（平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤）的患者。一项随机III期临床试验比较了艾立布林与达卡巴嗪在晚期L型肉瘤患者中的疗效。艾立布林组的中位OS为13.5个月，而达卡巴嗪组为11.5个月，两组的中位PFS相同，均为2.6个月。亚组分析表明，LPS患者能够从艾立布林治疗中获得更多的生存改善。研究中共有65名DDLPS患者，艾立布林组的中位OS显著延长为18.0个月，而达卡巴嗪组的中位OS为8.1个月，中位PFS没有差异，分别为2.0个月和2.1个月。毒副反应方面，艾立布林的3级或以上不良反应发生率高于达卡巴嗪（67%vs56%），其中中性粒细胞减少和白细胞减少在艾立布林组更常见，而贫血和血小板减少在达卡巴嗪组更常见。艾立布林的毒性反应在可控范围内，在两个治疗组中，大多数患者的生存质量都得到改善或维持原状。该研究结果表明艾立布林可以作为L型肉瘤患者后线治疗的选择。
国内某中心关艾立布林治疗晚期STS的中国人群真实世界研究共纳入40例患者，其中包括21例LPS患者。艾立布林治疗的总体ORR为27.5%，联合治疗队列为20%，单药治疗队列为50%；中位PFS为4.1个月，联合治疗队列为4.2个月，单药治疗队列为3.9个月。在亚组分析中，L型肉瘤的治疗效果更好，其ORR为30.3%，中位PFS为4.5个月。3-4级的不良反应发生率仅为20%。尽管该研究为回顾性研究，证据级别不足，但临床实践结果表明以艾立布林为基础的治疗策略非常有前途。

·曲贝替啶
曲贝替啶在一项纳入晚期L型肉瘤的随机III期试验中，将曲贝替啶与达卡巴嗪进行了比较，接受曲贝替定治疗患者的中位PFS较长，为4.2个月，而接受达卡巴嗪治疗患者为1.5个月，中位OS没有差异。曲贝替定组较达卡巴嗪组的后续治疗较少，分别为47%和56%。DDLPS患者的病例数，曲贝替啶组为45例，而达卡巴嗪组为25例。在亚组分析中，DDLPS患者分别接受两种治疗的中位PFS没有差异，分别为1.9个月和2.2个月。两组中最主要的3-4级不良反应为中性粒细胞减少，曲贝替定可作为后线选择。

二、靶向治疗
·多靶点酪氨酸激酶抑制剂
帕唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，NCCN指南推荐为STS二线治疗选择。在一项纳入晚期STS患者的II期研究中，由于在第一阶段没有达到预设的疗效，LPS队列提前终止入组，在随后的III期PALETTE研究中也排除了LPS患者。在2017年发表的一项单臂II期研究结果，在排除WDLPS后，再次研究了帕唑帕尼对LPS的疗效。入组的41名患者中，27名患诊断为DDLPS。该研的主要终点为12周的PFR，获得了阳性结果68.3%，其中DDLPS患者的中位PFS为6.24个月。

安罗替尼作为STS二线治疗方案已经写入CSCO指南。在一项针对晚期STS的Ⅱ期临床研究中,安罗替尼显示出较好的疗效。12周PFR为68%，ORR为13%，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和12个月[18]。在LPS亚组中，12周PFR为63%，中位PFS为5.6个月，中位OS为13个月。最常见的大于等于3级的不良事件是高血压（4.8%）、甘油三酯升高（3.6%）和气胸（2.4%）。

总体而言，多靶点酪氨酸激酶抑制剂是一个很有吸引力的治疗选择，特别是对于需要口服治疗的患者，但是单药治疗在脂肪肉瘤中的总体疗效欠佳。

·CDK4抑制剂
CDK4在超过90%的DDLPS中扩增，因此是DDLPS靶向治疗最有潜力的探索目标之一。哌柏西利是一种CDK4/CDK6的口服抑制剂。临床前研究表明，哌柏西利能够抑制CDK4扩增的LPS细胞生长。一项II期临床研究结果显示。在28天周期中的21天每天给予125mg的哌柏西利与在21天周期中的14天每天给予200mg的哌柏西利疗效类似，但血液学毒性的发生率降低。在可评估的59名患者中DDLPS占78%。整体队列的中位PFS为17.9周，有1名患者达到CR且持续超过2年。36%的患者出现3-4级中性粒细胞减少症，但没有人出现粒缺伴发热。

阿贝西利也是一种CDK4/CDK6抑制剂。一项II期临床研究纳入复发性或转移性DDLPS，结果显示中位PFS为30周，两名患者获得了PR，20%的患者出现3级以上中性粒细胞减少。

·MDM2抑制剂
鉴于在DDLPS中可以观察到MDM2基因扩增，MDM2表达量增加，不断有研究开展探索MDM2抑制剂在DDLPS中的疗效。MDM2口服抑制剂米拉美坦的I期研究招募了103名复发或难治性实体瘤和淋巴瘤患者，其中有48名诊断为WDLPS/DDLPS。在14天周期的中第1-3天给药是耐受性最好的，仅12%的患者出现3级或以上血小板减少。LPS患者的中位PFS为6.3个月。其中一名DDLPS患者的最佳疗效为PR。

·XPO抑制剂
MDM2能够通过泛素化p53促进XPO1介导的核输出功能，这是肿瘤逃逸的一种机制。因此核输出也可以作为DDLPS的治疗靶点。Selinexor是XPO1的首个抑制剂，已获准用于治疗多发性骨髓瘤。Selinexor已在临床前研究中显示可增加p53的核水平，同时还能够增加p21蛋白的核水平，抑制CDK4的活性，CDK4本身在大多数DDLPS中是扩增的。

三、免疫治疗
免疫治疗已经在多个瘤种中证实有效，SARC028研究是一项多中心、开放标签的II期试验，包括STS和骨肉瘤两个不同的队列。患者每3周接受一次PD1抑制剂帕博利珠单抗的治疗，直至疾病进展或出现毒性反应。STS组共有40名可评估患者，包含10名LPS患者，其中2名患者最佳疗效为PR，4名为SD，中位PFS为25周。该研究显示出PD1抑制剂在LPS中有很高的探索价值，因此进行了扩展队列的研究。然而，扩展试验LPS队列的ORR为10%，未达到预先设点的终点，其中2名患者最佳疗效为PR，10名患者为SD。通过免疫组化检测PD-L1表达水平并不能预测治疗反应。

纳武利尤单抗在AllianceA091401试验纳入晚期STS或骨肉瘤患者，随机分配到纳武利尤单抗单药组或纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗组，在联合治疗组中，38名可评估患者中有6名有治疗反应；而在单药组中，38名可评估患者中有2名有治疗反应。中位PFS分别为4.1个月和1.7个月。两组共有5名LPS患者，但都没有治疗反应。

四、联合治疗
1）化疗组合探索
·艾立布林联合吉西他滨
单药艾立布林或吉西他滨都是治疗STS的有效方案。一项由韩国团队发起的II期多中心研究，纳入既往接受过治疗的L型肉瘤。在纳入的37名患者中，总体的12周PFR为73.0%，达到了研究的主要终点。研究的ORR为16.2%，中位PFS为5.6个月，中位OS为31.9个月。研究共包含17例LPS患者，12周PFR为70.6%，中位PFS为5.7个月；其中DDLPS患者为11例，12周PFR为63.6%。3-4级不良反应的发生率为70.3%，最常见的包括中性粒细胞减少（70.3%）、血小板减少（16.2%）和贫血（10.8%）。艾立布林联合吉西他滨治疗L型肉瘤患者显示出非常有希望的疗效和可接受的安全性。

2）化疗联合靶向
·艾立布林联合仑伐替尼
2020年我国台湾学者报告了一项Ⅰb/Ⅱ期试验探索了仑伐替尼联合艾立布林（LEADER）的研究，入组患者为接受过≤2线化疗的成人晚期L型肉瘤。在Ⅰb阶段（起始剂量：仑伐替尼18mg/天，艾立布林1.1mg/m2）确定了Ⅱ期阶段的推荐剂量为仑伐替尼14mg/天，艾立布林1.1mg/m2（D1，D8给药，每21天）。共有20例患者接受了治疗，其中LPS患者为6例（4例为DDLPS）,ORR为67%，中位PFS为56周，6个月PFR为72%。15例患者至少出现一次3或4级不良事件；Ⅰb和Ⅱ期研究阶段发生3-4级不良事件包括高血压（Ⅰb期：67%，Ⅱ期：0%）、手足综合征（50%，7%）、蛋白尿（0%，25%）、发热性中性粒细胞减少（17%，5%）、中性粒细胞减少（50%，25%)。(本文来源良医汇)